Podstawy farmakologii ogólnej leczenie

Definicja PODSTAWY FARMAKOLOGII OGÓLNEJ: W tym artykule odpowiemy na pytania: 1. Co są to leki i jak działają2. Losy leków w ustroju3. Interakcje leków4. Farmakologia rozwojowa5. Farmakogenetyka6. Wpływ stanów fizjologicznych na działanie leków7. Patofarmakologia8. Tachyfilaksja i tolerancja9. Lekozależność10. Alergia na leki11. Działanie niepożądane i toksyczne leków 1. Co są to leki i jak działają? Wydawałoby się, iż odpowiedź jest prosta - lek to środek, który leczy. Otóż to nie jest cała prawda i nie to jest ścisłe. Nikt nie ma wątpliwości, iż na przykład szczepionki są lekami, lecz przecież one nie leczą chorób tylko im zapobiegają. Podobnie jest z niektórymi witaminami i biopierwiastkami.A zatem lek to jest substancja, regularnie związek chemiczny, któremu nadano odpowiednią formę ( na przykład tabletek, czopków czy kropli), który stosuje się w zapobieganiu i leczeniu chorób ludzi i zwierząt.Powstaje teraz fundamentalne pytanie - jak działają leki? Jak to się dzieje, iż chory człowiek po podaniu właściwie dobranego leku zdrowieje?Leki mogą działać na przyczynę dolegliwości - ( na przykład niszcząc bakterie albo pasożyty wywołujące zakażenie (tak działają antybiotyki i inne leki chemioterapeutyczne) albo wyrównując określony niedobór ustrojowy - ( na przykład witamin w hipowitaminozie, czy określonego biopierwiastka, ( na przykład wapnia w odwapnieniu kości albo żelaza w niedokrwistości niedobarwliwej. działanie etioterapeutyczne Takie działanie tytułujemy przyczynowym (etioterapeutycznym). W wielu wypadkach nie jesteśmy jednak w stanie usunąć powody dolegliwości. Staramy się wówczas usunąć albo co najmniej zmniejszyć nasilenie symptomów chorobowych, co niejednokrotnie poprawia ogólny stan organizmu i pozwala mu na skuteczne pokonywanie dolegliwości. działanie symptomatyczne Tego rodzaju działanie tytułujemy objawowym (symptomatycznym) Objawowo działają leki przeciwgorączkowe, przewarzająca część środków zapierających i przeczyszczających, leki przeciwkaszlowe i sporo innych. Pewnego rodzaju działaniem objawowym (niektórzy nazywają to działaniem antypatogenetycznym) jest działanie ingerujące w patomechanizm dolegliwości. Takim działaniem jest ( na przykład wykorzystywanie w nadczynności tarczycy leków tyreostatycznych, które zmniejszają wytwarzanie tyroksyny w gruczole tarczowym, nie usuwając jednak powody jej nadmiernego wytwarzania. Odróżniamy 2 odmienne sposoby leczenia objawowego - częściej służące - leczenie allopatyczne, a więc wykorzystywanie leków działających przeciwnie niż symptomy dolegliwości, i - leczenie homeopatyczne, a więc wykorzystywanie w małych dawkach leków, które w dawkach większych powodują symptomy podobne do symptomów danej dolegliwości ( ( na przykład środki przeczyszczające - w biegunkach, środki drażniące - w zapaleniach). Wg aktualnie dominującej zasady leki stosuje się na ogół wg koncepcji allopatycznej (contraria contraris curantur- przeciwne leczy się przeciwnym). leki hipotensyjne A zatem w nadciśnieniu stosuje się leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi (leki hipotensyjne), w obrzękach - leki moczopędne usuwające nadmiar płynów i soli mineralnych, w kolkach - leki spazmolityczne hamujące skurcze mięśni gładkich, w gorączce - leki obniżające temperaturę ciała (leki przeciwgorączkowe) i tym podobne Koncepcja ta wydaje się w zasadzie słuszna, jednak leki służące wg tej zasady prowokują regularnie organizm do tak zwany reakcji wyrównawczych (kompensacyjnych). Wykorzystanie leku przeciwnadciśnieniowego u chorych na nadciśnienie może regularnie normalizować ciśnienie tętnicze krwi, ale równocześnie uruchamia systemy kompensacyjne, które mogą prowadzić do jego wzrostu. Obniżenie ciśnienia krwi ( ( na przykład poprzez lek moczopędny wzmaga wydzielanie w nerkach enzymu proteolitycznego reniny, co prowadzi do wzrostu stężenia najpotężniejszej endogennej substancji naczyniozwężającej i hipertensyjnej - angiotenzyny II. Z powyższych rozważań nie wynika jednak wniosek, iż w nadciśnieniu tętniczym (chorobie nadciśnieniowej) nie należy podawać leków przeciwnadciśnieniowych. Odwrotnie - mimo teoretycznych wątpliwości wykazano w badaniach na wielu setkach tys. pacjentów, iż normalizacja ciśnienia krwi w nadciśnieniu zapobiega wielu powikłaniom i przedłuża życie chorych. I tj. główne.sukces farmakologiczny leku to jest zmiana czynności komórki, narządu czy organizmu pod wpływem leku. .sukces ten zależy od dawki leku ( albo stężenia w sytuacji leków działających miejscowo) i w pewnym zakresie dawek czy stężeń jest najczęściej proporcjonalny do logarytmu dawki. Stosunkowo zwiększania dawki .sukces farmakologiczny może zamieniać się jakościowo tzn. czynność komórki, narządu czy organizmu może ulec początkowo pobudzeniu, następnie podrażnieniu, zahamowaniu i nareszcie porażeniu. W relacji do wielu leków można wyróżnić zakres dawki pobudzającej, drażniącej, hamującej i porażającej.Odróżniamy aktywność leku i intensywność jego działania. Aktywność leku Aktywność leku to jest cecha wyzwalania określonego efektu, ( ( na przykład podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi o 10 mm Hg poprzez określoną dawkę. Jeżeli jakiś lek ( ( ( na przykład lek A) wywiera taki sam .sukces w dawkach mniejszych niż lek B - wówczas mówimy, iż ma większą aktywność. Intensywność działania Intensywność działania leku to jest cecha wyzwalania maksymalnego efektu określonej wielkości. Jeżeli lek A w maksymalnej dawce jest w stanie spowodować większy .sukces max. niż lek B w najwyższej dawce - wówczas mówimy, iż lek A ma większą intensywność działania. dawka min. Dawką min. tytułujemy najmniejszą dawkę wywołującą .sukces farmakologiczny. dawka max. Dawka max. - to jest największa dawka, która może być zastosowana leczniczo: niekiedy (niezupełnie ściśle) identyfikuje się ją z max. dawką tolerowaną, a więc największą dawką nie wywołującą uchwytnych symptomów toksycznych. dawka skuteczna Dawka skuteczna - to jest dawka wywołująca określony .sukces farmakologiczny; jeżeli to jest pożądany .sukces leczniczy, to dawkę tę tytułujemy leczniczą (DT-dosis therapeutica). Wszystkie dawki są określone w relacji do masy ciała standardowego człowieka równej 70 kg przy podaniu doustnym (p.o. - per os). Przy podawaniu leków chorym o innej masie ciała ( albo inną drogą stosuje się odpowiednie współczynniki korekcyjne. Przy dawkowaniu leków u dzieci korzysta się z odpowiednich tabel uwzględniających dawkowanie w zależności od grup wieku. aktualnie coraz częściej monitoruje się (jest to nadzoruje) dawki w zależności od uzyskanego stężenia we krwi. Współczynnik leczniczy Dla skutecznego i bezpiecznego dawkowania leków ważne jest uwzględnianie tak zwany współczynnika leczniczego - to jest relacja dawki wywołującej symptomy toksyczne do dawki leczniczej. współczynnik korzyści aktualnie częściej stosuje się tak zwany współczynnik korzyści (risk/benefit ratio)- relacja wartości terapeutycznej do jego działań niepożądanych. System działania Dla racjonalnego stosowania leków ważne jest poznanie systemu ich działania. Mechanizmem działania leku tytułujemy sposób jego oddziaływania ze składnikami żywego organizmu, wskutek czego dochodzi do wyzwolenia efektu farmakologicznego. fizykochemiczny Odróżniamy system fizykochemiczny działania leków (( ( ( na przykład działanie środków znieczulenia ogólnego, węgla aktywowanego czy żywic jonowymiennych) i system chemiczny. Ten ostatni, mający aktualnie charakter generalnej koncepcji, zakłada, iż działanie leków bazuje na tym, iż łączą się one z określonymi, wybiórczo reagującymi strukturami stanowiącymi część biofazy. Struktury te nazywa się receptorami (farmoreceptorami). Farmoreceptory to są określone konfiguracyjnie plastyczne cząsteczki składników komórki (enzymów, substratów i in.), które swoiście wiążą cząsteczki leku, rezultatem czego jest .sukces farmakologiczny. Lek, by wywołał .sukces farmakologiczny, musi wykazywać tak zwany powinowactwo do receptora - to jest stopień "przylegania" cząsteczek leku do receptora. Aktywność wewnętrzna Lek musi również posiadać tak zwany aktywność wewnętrzną - to jest umiejętność leku do pobudzenia receptorów i wyzwolenia efektu farmakologicznego. agonista, antagonista Lek, który ma powinowactwo do receptora i określoną aktywność - tytułujemy agonistą; lek, który ma powinowactwo do receptora, a nie ma aktywności - tytułujemy antagonistą. Antagonista skutkuje "zablokowanie" receptora, co uniemożliwia wyzwolenie efektu poprzez właściwego agonistę ( to jest tak zwany antagonizm kompetycyjny).inhibitory enzymatyczne induktory enzymatyczne Punktami uchwytu działania leków (umiejscowienia receptorów) są najczęściej enzymy ( albo substraty. przewarzająca część leków bezpośrednio ( albo pośrednio wpływa na aktywność enzymów - najczęściej je hamuje ( to są tak zwany inhibitory enzymatyczne) ( albo pobudza (( to są tak zwany induktory enzymatyczne). Inhibitorami enzymatycznymi są między innymi inhibitory mono-amino-oksydazy (IMAO), inhibitory acetylocholinoesterazy (IAchE), inhibitory syntetazy prostaglandyn, inhibitory konwertazy angiotenzyny I i in. Niektóre leki eliminują z mechanizmów biologicznych określone składniki ustrojowe - (( ( ( na przykład cytryniany eliminują (wiążą) wapń, siarczan protaminy wiąże heparynę i in. .sukces farmakologiczny jest następstwem eliminacji danego składnika. Siarczan protaminy, wiążąc heparynę, normalizuje pomniejszoną krzepliwość krwi.2. Losy leków w ustroju Leki podane do ustroju ulegają różnym następnym mechanizmom. Lek musi się w pierwszej kolejności uwolnić ze swojej formy tzn. z tabletki, drażetki czy czopka. Następnie lek wchłania się z miejsca podania - przewodu pokarmowego przy podaniu doustnym czy doodbytniczym, z tkanki podskórnej ( albo domięśniowej przy podaniu dotkankowym i tym podobne Leki mogą się również wchłaniać poprzez skórę ( albo inne śluzówki poza błoną śluzową przewodu pokarmowego, z pochwy czy worka spojówkowego. Pary, gazy i drobne cząsteczki ciał stałych podane w formie aerozoli i drobnych zawiesin - mogą się wchłaniać poprzez płuca.Zarówno wchłanianie, jak i przenikanie leków do tkanek bazuje na ich transporcie poprzez różne błony biologiczne. Odróżniamy następujące rodzaje transportu leków poprzez błony: dyfuzja bierna, dyfuzja poprzez pory (transport konwekcyjny), transport przenośnikowy (transport czynny i dyfuzja ułatwiona) i pinocytoza. fundamentalne znaczenie ma dyfuzja bierna i transport czynny. Dyfuzja bierna bazuje na przenikaniu poprzez błonę lipidową cząstek niezjonizowanych i rozpuszczalnych w tłuszczach - mechanizm ten przebiega wedle gradientem stężeń, jest niezależny od konkurentów i nie ulega wysyceniu. Transport czynny ( to jest transport dzięki obecnego w błonie specjalnego mechanizmu przenośnikowego - mechanizm ten przebiega przeciw gradientowi stężeń, jest energozależny, max. prędkość jest ograniczona liczbą cząsteczek przenośnika, jest hamowany poprzez konkurentów. przewarzająca część leków po wchłonięciu do krwi wiąże się z białkami krwi - lek związany z białkiem jest nieaktywny, nie ulega dystrybucji, biotransformacji ani wydaleniu.O działaniu leku decyduje jego przenikanie do tkanek, w szczególności do tkanki (narządu) docelowego. Szczególne znaczenie ma przenikanie leków do płynu mózgowo-rdzeniowego i do ośrodkowego układu nerwowego i poprzez łożysko do płodu.. przewarzająca część leków ulega w ustroju biotransformacji, która prowadzi do przekształcenia związków lipofilnych i apolarnych w związki hydrofilne i polarne, gdyż tylko takie związki mogą być wydalone poprzez nerki - główną drogę wydalania większości leków. Biotransformacja przebiegająca głównie w wątrobie prowadzi najczęściej do straty aktywności farmakologicznej leku. Aktywność enzymów uczestniczących w biotransformacji jest uwarunkowana gatunkowo, zależy od płci (.. przewarzająca część leków jest szybciej metabolizowana u mężczyzn), wieku, stanu fizjologicznego, stanu chorobowego i obecności w ustroju inhibitorów enzymatycznych, które hamują metabolizm leków, i induktorów enzymatycznych, które wzmagają biotransformację leków. Niektóre leki ( (( ( ( na przykład fenylobutazon, barbiturany, morfina, nikotyna) posiadają cecha samoindukcji - wzmagania swojego własnego metabolizmu przy przewlekłym ich stosowaniu ( ( to jest główna powód wytwarzania się tolerancji na ww. leki).Leki są wydalane z ustroju poprzez nerki z moczem, poprzez wątrobę z żółcią, w mniejszym stopniu ze śliną, poprzez jelita, poprzez płuca (związki lotne) i poprzez skórę z później. Leki mogą się wydzielać do mleka kobiet w połogu - niektóre w ilości zagrażającej oseskowi. Wydalanie leków poprzez nerki może zachodzić kłębuszkowo ( poprzez przesączanie w kłębuszkach nerkowych) i kanalikowo (( poprzez wydzielanie wybiórcze w kanalikach krętych). Wydalanie kłębuszkowe dotyczy tylko frakcji leku nie związanej z białkami. Intensywność tego kłębuszkowego wydalania zależy od przepływu nerkowego krwi i przepuszczalności kłębuszków. Wydalanie kanalikowe ( ( to jest aktywny transport niektórych substancji do moczu - tak ( (( ( ( na przykład wydalana jest penicylina, sporo sulfonamidów, salicylany, fenylbutazon i in. Wydalanie kanalikowe może być hamowane (( poprzez swoiste inhibitory - ( (( ( ( na przykład probenecyd hamuje wydalanie penicyliny. farmakokinetyka Matematycznym określeniem losów leków w ustroju zajmuje się farmakokinetyka (farmakon- lek, kinesis- ruch). Farmakokinetyka ma spore znaczenie w farmacji i farmakologii (ocena biofarmaceutyczna leków, (((jest to ustalenie ich dostępności biologicznej) i w klinice (racjonalizacja i optymalizacja farmakoterapii). kompartment W farmakokinetyce fundamentalne znaczenie mają pewne szczególne ustalenia, które wymagają objaśnień. Obliczenia farmakokinetyczne opierają się na przekonaniu, iż lek, który wchłonął się do krwi, rozmieszcza się równomiernie (homogennie) w określonej tkance i narządzie; region ten nazywa się kompartmentem. W każdym odcinku czasowym stężenie leku w każdej części kompartmentu jest takie samo. Odróżniamy - kompartment centralny, którym jest krew, i- kompartmenty obwodowe (tkankowe), którym są różne tkanki (Dextran ( (( ( ( na przykład rozmieszcza się wyłącznie w kompartmencie centralnym, gdyż nie wydostaje się z naczyń do tkanek, mocznik z kolei rozmieszcza się równomiernie w obu kompartmentach). biodostępność Dostępnością biologiczną (biodostępnością) tytułujemy ułamek leku dostający się do krążenia ogólnego z miejsca podania.Nie ( ( to jest identyczne z wchłanianiem, gdyż po wchłonięciu ( (( ( ( na przykład z jelit niektóre leki ulegają tak zwany efektowi pierwszego przejścia; część leku jest metabolizowana już w ścianie jelit ( albo w szczególności w wątrobie. Dostępność biologiczna danej formy leku decyduje o stężeniu leku we krwi, a zatem o sile jego działania.Stężenie leku po wchłonięciu do krwi etapowo się minimalizuje. Najczęściej (jeśli ( ( to jest mechanizm pierwszorzędowy) minimalizuje się równomiernie proc. stężenia danego leku w jednostce czasu - a zatem, jeżeli po godzinie zmniejszy się o 10%, to w każdej następnej godzinie będzie się również zmniejszał o ten sam proc.. Wartość liczbową tego procesu tytułujemy stałą eliminacji. Odwrotnością stałej eliminacji jest biologiczny moment półtrwania, a więc moment, w którym dowolnie niektóre stężenie danego leku zmniejszy się o połowę. A zatem, jeżeli jakiś lek ma czas półtrwania 1 godz., znaczy to, iż jego stężenie będzie się co godzinę zmniejszało o połowę. Stała eliminacji leku i jego biologiczny moment półtrwania nie są wartościami stałymi - zmieniają się w zależności między innymi od dawki leku (przy podawaniu bardzo sporych dawek salicylanów biologiczny moment ich półtrwania wydłuża się 10-krotnie) - ( ( to jest następstwo wysycenia mechanizmów biotransformacji. Biologiczny półokres trwania zależy od właściwości osobniczych i różni się w zależności od genotypu, metody odżywiania, zażywania używek, trybu życia, wieku i in. Wartość tego współczynnika może być zmieniona w różnych chorobach i (( poprzez inne leki podane równocześnie.3. Interakcje leków Interakcją tytułujemy wzajemne wpływ leków na siebie. Leki mogą interferować również z pożywieniem, używkami i in.Odróżniamy interakcję farmaceutyczną ((( to są tak zwany niezgodności farmaceutyczne), farmakodynamiczną i farmakokinetyczną. koergizm Interakcja farmakodynamiczna, a więc tak zwany koergizm ( ( to jest wzajemne modyfikowanie działania farmakologicznego (( poprzez równocześnie zastosowane leki na poziomie receptora ( albo efektora. Odróżniamy synergizm i antagonizm. synergizm Synergizm ( ( to jest zgodne, jednokierunkowe działanie leków, prowadzące do wzmożenia działania. jeżeli .sukces jest równy sumie działania obu składników tytułujemy to synergizmem addycyjnym (tak działa ( (( ( ( na przykład noradrenalina i epinefryna podane wspólnie), jeżeli jest większy - tytułujemy to synergizmem hiperaddycyjnym, a więc potencjalizacją (tak działa przeciwbakteryjnie: trimetoprim i sulfonamidy podane łącznie ( (( ( ( na przykład w preparacie kortimoksazol (Biseptol). antagonizm Antagonizm - ( ( to jest przeciwne, różnokierunkowe działanie leków, prowadzące do osłabienia ( albo całkowitego zahamowania działania. Odróżniamy antagonizm kompetycyjny i niekompetycyjny. W ramach tego ostatniego wyróżniamy antagonizm allosferyczny (zmiana konfiguracji przestrzennej receptora i wtórnie zmiana jego umiejętności reagowania z agonistą), czynnościowy - przeciwne działanie leków na funkcję danego efektora ( ( (( ( ( na przykład antagonistyczne działanie acetylocholiny i adrenaliny) i fizjologiczny (antagonistyczne działanie wazopresyny i propranololu na ciśnienie krwi - działają one na różne receptory w różnych narządach). interakcja farmakokinetyczna Interakcja farmakokinetyczna - bazuje na wpływie jednego leku na wchłanianie, wiązanie się z białkami, na transport błonowy, na biotransformację i na wydalanie innych leków.w dziedzinie wchłaniania jelitowego leki posiadające właściwości adsorpcji ( ( (( ( ( na przykład węgiel leczniczy hamują wchłanianie większości podawanych równocześnie leków. Jony wapnia tworzą z tetracyklinami nie wchłaniające się kompleksy. Pewne znaczenie we wchłanianiu leków z jelit odgrywa zmiana kwasoty treści jelitowej, z kolei znacząco większym stopniu na wchłanianie leków wpływa natężenie perystaltyki jelit - leki przeczyszczające zmniejszają wchłanianie. sporo leków interferuje ..w dziedzinie wiązania leków z białkami. fundamentalne znaczenie mają tak zwany "wypieracze" - leki które usuwają z wiązania z białkami inne słabiej wiązane leki. Tak działają ( ( (( ( ( na przykład sulfonamidy czy fenylbutazon wypierając z wiązań z białkami doustne leki przeciwcukrzycowe czy leki przeciwkrzepliwe. Prowadzi to do powiększenia ich frakcji wolnej i w następstwie do powiększenia ich działania i toksyczności, ale równocześnie skrócenia ich działania. ważne znaczenie odgrywa interakcja ...w dziedzinie biotransformacji. Odróżniamy tak zwany inhibitory enzymatyczne - hamujące metabolizm innych leków (fenylbutazon, chloramfenikol, sulfonamidy) - ( ( (( ( ( na przykład hydantoiny (fenytoiny) i induktory enzymatyczne - wzmagające przemianę innych leków. Do induktorów enzymatycznych należą barbiturany, ryfampicyna, insektycydy, węglowodory policykliczne zawarte między innymi w dymie tytoniowym. Następstwem podania ich jest pomniejszenie stężenia i działania takich leków jak hormony płciowe kobiece, gryzeofulwiny, barbituranów, fenylobutazonu i in. ....w dziedzinie wydalania (( poprzez nerki - leki zakwaszające wywołują zahamowanie wydalania leków kwaśnych, a powiększenie wydalania leków zasadowych. Leki alkalizujące odwrotnie. Zakwaszenie moczu może w znacznym stopniu zwiększyć wydalanie ( ( (( ( ( na przykład amfetaminy ( wykorzystywanie przy przedawkowaniu) i innych.4. Farmakologia rozwojowa Wiek ustroju odgrywa ważną rolę w działaniu leków. W tym zakresie odróżniamy farmakologię pediatryczną i geriatryczną.Farmakologia pediatryczna - ( ( to jest dział farmakologii zajmujący się badaniem reakcji młodych i rozwijających się organizmów na leki i wyjaśnieniem przyczyn występujących różnic. Fundamentalną odrębnością dzieci jest niepełna sprawność ich mechanizmów enzymatycznych, następstwem czego jest silniejsze i dłuższe działanie i większa toksyczność wielu leków ( ( (( ( ( na przykład chloramfenikolu (zespół "szarego dziecka"), salicylanów, sulfonamidów, morfiny, steroidów, morfiny i in. Ogólnie - dzieci reagują leki na ogół silniej, leki są u nich zatem na ogół bardziej skuteczne ale równocześnie bardziej toksyczne i niebezpieczne.Farmakologia geriatryczna - ( ( to jest dział farmakologii zajmujący się badaniem działania leków w organizmach w podeszłym wieku (ludzi starych). Ogólnie - u ludzi starych leki działają na ogół silniej, w szczególności leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy. Leki są oprócz tego dla ludzi w podeszłym wieku bardziej toksyczne.5. Farmakogenetyka Farmakogenetyką tytułujemy naukę zajmującą się wpływem genotypu człowieka na działanie leków, głównie na metabolizm leków. Różnice w działaniu leków u różnych ludzi wynikają głównie (aczkolwiek nie wyłącznie) z tak zwany defektów enzymatycznych.. sporo leków ( ( ( (( ( ( na przykład izoniazyd, sulfonamidy, prokainamid) ulega biotransformacji (( poprzez podłączenie do ich cząsteczki kwasu octowego. mechanizm ten nazywa się acetylowaniem i prowadzi do dezaktywacji leków. Wśród populacji ludzi odróżniamy 2 ekipy pod względem sprawności acetylowania - błyskawicznie acetylujących i wolno acetylujących. U błyskawicznie acetylujących podanie przeciętnej dawki INH (izoniazyd - lek przeciwgruźliczy) - nie wywiera działania leczniczego u wolno acetylujących - może powodować kumulację leku i zatrucie (( ( ( (( ( ( na przykład zapalenie wielonerwowe po stosowaniu izoniazydu występuje prawie 4-krotnie częściej u wolnych acetylatorów). U przedstawicieli rasy białej jest po około 50% błyskawicznie- i wolno-acetylujących. U Japończyków i Eskimosów przeważają wolno-acetylujący.Genetycznie uwarunkowana jest również nadwrażliwość na sukcynylocholinę - lek zwiotczający mięśnie prążkowane służący w chirurgii. Powodem tego jest dziedziczna enzymopatia dotycząca osoczowej acetylocholinoesterazy. U ludzi z tą enzymopatią poprawna dawka sukcynylocholiny może wywołać długotrwaly bezdech, prowadzący niekiedy nawet do zejścia śmiertelnego. Świadomość tego pozwala dobrać właściwą dawkę sukcynylocholiny.Znane jest .. sporo dziedzicznych enzymopatii warunkujących niepoprawne reagowanie na różne leki - (( ( ( (( ( ( na przykład hemolizą krwinek czerwonych na podawanie właściwych dawek takich leków jak (( ( ( (( ( ( na przykład sulfonamidy, chloramfenikol, niektóre leki przeciwgrzybicze, nitrogliceryna i .. sporo innych.Również reaktywność na leki działające na układ autonomiczny jest zdeterminowana genotypowo. Leki adrenergiczne (pobudzające zakończenia układu współczulnego) działają znaczenie silniej na ludzi rasy białej niż Murzynów.Wniosek z tego jest taki, iż podając leki musimy liczyć się z nieprzewidzianymi a uwarunkowanymi genotypowo reakcjami.6. Wpływ stanów fizjologicznych na działanie leków .sukces farmakologiczny leku zależy w ważnym stopniu od stanu czynnościowego narządu efektorowego ( (( ( ( (( ( ( na przykład serca czy mózgu). W stanach zahamowania efektora silniej działają leki pobudzające go niż hamujące i odwrotnie. Leki analeptyczne (( (( ( ( (( ( ( na przykład kofeina) działają silniej w nocy niż w dzień. Leki podwyższające ciśnienie krwi (hipertensyjne) działają silniej w stanach niedociśnienia niż w nadciśnieniu. Powodem jest różny wyjściowy stan efektora i różna jego wydolność.Działanie leków wymienia się między innymi pod wpływem wysiłku fizycznego, w gorączce (środki znieczulające miejscowo działają na ogół słabiej, leki pobudzające są bardziej toksyczne), w ciąży (pojawienie się nowego kompartmentu, co skutkuje zmiany dystrybucji, zmiana czynności wielu narządów warunkujących dystrybucję jak i działanie leków, zmiana tła hormonalnego i in.), w zmianach stanu czynnościowego przewodu pokarmowego (zaparcie, biegunki i in.). Działanie leków wymienia się również w rytmie dobowym - zajmuje się tym tak zwany chronofarmakologia. Leki znieczulające miejscowo ((( (( ( ( (( ( ( na przykład lidokaina) działają około 3-krotnie silniej i dłużej po południu niż rano. Działanie nasenne barbituranów, w szczególności błyskawicznie rozkładanych w wątrobie jest znacząco dłuższe w nocy, najkrótsze zaś około godz. 14-tej.Z innych czynników wpływających na stan czynnościowy organizmu należy wymienić czynniki meteorologiczne (u meteopatów, ludzi szczególnie wrażliwych na zmiany pogody) i psychoterapeutyczne.7. Patofarmakologia Patofarmakologia - to dział farmakologii zajmujący się badaniem wpływu chorób na działanie leków. Leki w stanach chorobowych działają odmiennie niż na zdrowy organizm. Leki przeciwgorączkowe obniżają temperaturę ciała tylko u gorączkujących, glikozydy nasercowe nie działają w gorączce pobudzająco na siłę skurczu mięśnia sercowego, środki znieczulające miejscowo nie działają w zapalnie zmienionych tkankach i tym podobne Powodem są zmiany podstawowych mechanizmów, które determinują .sukces farmakologiczny, a mianowicie wchłaniania leków, wiązania ich z białkami krwi i tkanek, transportu (( poprzez błony biologiczne, dystrybucji i biotransformacji, wydalania i wiązania z farmoreceptorem. wymienia się również stan czynnościowy i wydolność efektora.8. Tachyfilaksja i tolerancja Po wielokrotnym podawaniu leku może nastąpić osłabienie jego działania. jeżeli następuje to pośrodku krótkiego czasu, tytułujemy to tachyfilaksją, jeżeli pośrodku długotrwałego stosowania leku - tytułujemy to tolerancją. Tolerancja może być następstwem upośledzenia wchłaniania, wzmożenia biotransformacji (samoindukcja), zmian w systemie receptorowym (samohamowanie ( albo rozmnażanie się "niemych" receptorów: zdarzenie to występuje w sytuacji leków przeciwbólowych pochodnych fenantrenu), zmian . .....w dziedzinie mediatorów (kilkakrotne podanie efedryny, która dziala częściowo (( poprzez wyzwolenie noradrenaliny zmagazynowanej w zakończeniach nerwów współczulnych, skutkuje wyczerpanie się zapasów noradrenaliny i osłabienie efektu farmakologicznego) i inne ( w sytuacji drobnoustrojów - zmian działania leków przeciwbakteryjnych jest następstwem wytwarzania się oporności bakterii).9. Lekozależność Lekozależnością tytułujemy uzależnienie się organizmu od danego leku. W ramach zależności odróżniamy nałóg i przyzwyczajenie. Nałóg - to nieodparta potrzeba zażywania danego leku, przy wytworzeniu się znacznego stopnia tolerancji, jak także zależności psychicznej i fizycznej. Tolerancja prowadzi do tego, iż pacjent zażywa bez następstw toksycznych ((( (( ( ( (( ( ( na przykład morfinę w dawkach wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne (morfiniści mogą niekiedy zażywać morfinę w dawkach do 5 g na dzień). Symptomem zależności fizycznej są nasilone symptomy abstynencyjne, tzn. zaburzenia czynności ustroju po odstawieniu leku, aż do zejścia śmiertelnego włącznie.10. Alergia na leki Lek, jak każdy związek chemiczny, może być antygenem (alergenem), powodując wytworzenie się swoistych skierowanych przeciwko sobie przeciwciał. (.. przewarzająca część leków ma właściwości haptenów, tzn. tworzą one właściwy antygen po połączeniu się z ustrojowym białkiem.Właściwości uczulające zależą w sporym stopniu od budowy chemicznej leku. Szczególnie mocne właściwości alergogenne mają organopreparaty, związki metali ciężkich, sulfonamidy, niektóre antybiotyki ( w szczególności penicyliny), salicylany, chinina i in.Formy reakcji alergicznych na leki są różne - reakcje skórne (rumień, wyprysk i in.), uszkodzenie obiektów morfotycznych krwi i szpiku, dychawica oskrzelowa, alergiczne zmiany naczyń i wstrząs.11. Działanie niepożądane i toksyczne leków Działaniem niepożądanym leków (dawniej - działanie uboczne) tytułujemy wszystkie negatywne efekty, występujące po dawkach leczniczych. ( ( to jest definicja względne. Uczucie wysychania w jamie ustnej po podaniu atropiny w celu przerwania ataku astmy oskrzelowej jest działaniem niepożądanym, z kolei u pacjenta cierpiącego na ślinotok - działaniem korzystnym. Działanie toksyczne - to następstwo podania dawek większych niż lecznicze (następstwo przedawkowania). bezpośrednie i wtórne Odróżniamy działanie niepożądane bezpośrednie i wtórne. To ostatnie jest następstwem odległych konsekwencji działania leku - ((( (( ( ( (( ( ( na przykład hipowitaminoza B i K po stosowaniu doustnych antybiotyków o szerokim zakresie działania antybakteryjnego (następstwo zaburzenia biocenozy, tzn. równowagi pomiędzy drobnoustrojami w jelitach).Szczególne znaczenie w praktyce lekarskiej ma negatywne działanie na płód i działanie rakotwórcze. Działanie na płód. Leki są jednym z czynników uszkadzających płód i wywołujących wady wrodzone. Płód jest szczególnie wrażliwy na działanie leków, nie ma gdyż w pełni wykształconego mechanizmu enzymatycznego odtruwającego leki. Leki mogą na płód działać teratogennie i embriotoksycznie. Działanie teratogenne - to szkodliwe działanie leków służących w małych dawkach na płód w momencie organogenezy i embriogenezy (pierwszy trymestr ciąży). rezultatem tego działania są wady rozwojowe (zniekształcenia płodu i potworności). Działanie embriotoksyczne - to szkodliwe działanie leków na płód w dawkach toksycznych; następstwem może być obumarcie płodu, poronienia ( albo uszkodzenie płodu. Działanie rakotwórcze leków. Nie ma możliwości wykluczenia w pełni ewentualnego działania rakotwórczego leków dopuszczonych do lecznictwa, gdyż nawet w najwyższym stopniu skrupulatne badania na zwierzętach nie są zawsze w pełni miarodajne w relacji do ludzi. Są dowody na to, iż niektóre leki mogą wywoływać nowotwory u ludzi. Do takich leków należą związki metali ( ((( (( ( ( (( ( ( na przykład arsen), węglowodory (( ((( (( ( ( (( ( ( na przykład chlorek winylu), estrogeny, leki przeciwnowotworowe i immunostymulujące, pochodne fenylobutazonu, niektóre sulfonamidy pochodne kwasu izonikotynowego i in