Lek Combivir

Lekarstwo COMBIVIR: Combivir
Producent leku:
GlaxoSmithKline Export
Wiadomości o leku:
Substancje czynne:
lamiwudyna (Lamivudine)zydowudyna (Zidovudine)
tabl. powl. 60 szt.,
--,-- zł
Nie ma powiązanych chorób w bazie.
Brak słów najważniejszych.
Podobne leki (wg stopnia podobieństwa):
Trizivir
Zeffix
Epivir
Azovir
Retrovir
Opinie specjalistów
Żaden ekspert nie wystawił jeszcze opinii dla tego leku.
Wskazania do stosowania
Skojarzona leczenie przeciwretrowirusowa w leczeniu zakażeń HIV u dorosłych i młodzieży ponad 12 lat.
Działanie
Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów, które wykazują działanie przeciw wirusowi HIV. Ponadto lamiwudyna wykazuje działanie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa leki są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych adekwatnie 5'-trójfosforanu lamiwudyny i 5'-trójfosforanu zydowudyny (TP). Kluczowy system ich działania bazuje na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego przez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro; lamiwudyna wykazuje również działanie przeciwko opornym na zydowudynę wyizolowanym z materiału klinicznego wirusom HIV. Lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną wykazuje w hodowlach komórkowych synergiczne działanie przeciwko wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego. Po podaniu doustnym lamiwudyna i zydowudyna wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny u dorosłych wynosi zwykle 80-85%, a zydowudyny - 60-70%. Wykazano biorównoważność preparatu odnosząc się do pojedynczych preparatów lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg w dziedzinie parametrów AUC i Cmax. Średnia wartość tmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiła adekwatnie 0,75 h (0,5-2 h) i 0,5 h (0,25-2 h). Lamiwudyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (<36%), zydowudyna wiąże się z białkami osocza w 34-38%. Lamiwudyna i zydowudyna przenikają do o.u.n. i do płynu mózgowo-rdzeniowego. Metabolizm lamiwudyny odgrywa małą rolę w jej eliminacji. Lamiwudyna jest wydalana raczej w formie nie zmienionej poprzez nerki. Kluczowym metabolitem zydowudyny jest 5'-glukuronid, który stanowi 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Średni moment półtrwania lamiwudyny wynosi 5-7 h. Jej wydalanie wymienia się w razie zaburzenia czynności nerek. Średni moment półtrwania w końcowej fazie eliminacji zydowudyny wynosi 1,1 h. Stężenie zydowudyny we krwi powiększa się u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek.
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zwykle powiązane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest powiązane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym stratą podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark"). Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest powiązane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności najpierw stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych albo mogą wystąpić nie wywołujące objawów albo śladowe patogeny oportunistyczne.Lamiwudyna: regularnie (>1/100, <1/10) - bóle głowy, bezsenność; kaszel, symptomy ze strony nosa; nudności, wymioty, bóle brzucha albo skurcze brzucha, biegunka; wysypka, łysienie; bóle stawów, dolegliwości mięśni; zmęczenie, osłabienie, gorączka; niezbyt regularnie (>1/1000, <1/100) - neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia; przemijające powiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT); rzadko (>1/10 000, <1/1000) - powiększenie aktywności amylazy w surowicy; przypadki zapalenia trzustki; zapalenie wątroby; rabdomioliza; bardzo rzadko (<1/10 000) - czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego; przypadki obwodowej neuropatii (albo parestezji).Zydowudyna: do najcięższych działań niepożądanych należą: niedokrwistość (której leczenie może wymagać przetoczeń krwi), neutropenia i leukopenia; częściej notuje się je u chorych leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) i u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano pomniejszoną rezerwę szpikową), i szczególnie u chorych, u których liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm3. W tych sytuacjach może być niezbędne pomniejszenie dawek zydowudyny albo odstawienie leku. Częstość występowania neutropenii jest również większa u chorych, u których najpierw leczenia zydowudyną notowano pomniejszoną liczbę granulocytów obojętnochłonnych, niskie stężenia hemoglobiny i witaminy B12 w surowicy. Bardzo regularnie (>1/10) - bóle głowy, nudności; regularnie (>1/100, <1/10) - niedokrwistość, neutropenia i leukopenia; zawroty głowy; wymioty, bóle brzucha i biegunka; powiększenie we krwi aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny; bóle mięśni; złe samopoczucie; niezbyt regularnie (>1/1000, <1/100) - trombocytopenia i pancytopenia (z hipolazją szpiku kostnego); duszność; wzdęcia; wysypka skórna i świąd; miopatia; gorączka, uogólnione bóle i astenia; rzadko (>1/10 000, <1/1000) - czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego; kwasica mleczanowa bez hipoksemii, brak łaknienia; niepokój i depresja; bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki; kardiomiopatia; kaszel; przebarwienia błony śluzowej j. ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja; zapalenie trzustki; dolegliwości wątroby (ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem); przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość; częste oddawanie moczu; ginekomastia; dreszcze, bóle w klatce piersiowej i symptomy grypopodobne; bardzo rzadko (<1/10 000) - niedokrwistość aplastyczna.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na lamiwudynę, zydowudynę albo na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75x109/l) albo z małym stężeniem hemoglobiny (<7,5 g/dl albo 4,65 mmol/l) - z tego powodu preparat Combivir jest przeciwwskazany w tej ekipie pacjentów.
Interakcje
Interakcje dotyczące lamiwudyny. Należy brać pod uwagę sposobność interakcji z innymi lekami stosowanymi równocześnie z preparatem Combivir, szczególnie wtedy, kiedy kluczową drogą ich eliminacji jest aktywne wydalanie poprzez nerki, szczególnie wskutek transportu aktywnego kationów, jak to ma miejsce w razie na przykład trimetoprymu. Analogi nukleozydów (na przykład zydowudyna, didanozyna i zalcytabina) i inne leki (na przykład ranitydyna, cymetydyna) są wydalane jedynie częściowo w tym mechanizmie i nie wykazano ich interakcji z lamiwudyną. Podawanie 160 mg trimetoprymu z 800 mg sulfametoksazolu skutkuje 40% powiększenie ekspozycji na lamiwudynę w powodu interakcji z trimetoprymem. Nie jest wymagana jednak zmiana dawkowania lamiwudyny pod warunkiem, iż u pacjenta nie występuje zaburzenie czynności nerek. Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. W trakcie jednoczesnego podawania ko-trimoksazolu należy prowadzić kliniczną obserwację pacjenta. Należy unikać podawania preparatu Combivir z kotrimoksazolem w sporych dawkach w leczeniu zapalenia płuc wywołanego poprzez Pneumocystis carinii (PCP) i toksoplazmozy. Jednoczesne podawanie lamiwudyny i dożylnej postaci gancyklowiru albo foskarnetu nie jest rekomendowane do czasu uzyskania dalszych informacji na ten temat. Lamiwudyna może hamować wewnątrzkomórkową fosforylację zalcytabiny, jeśli te dwa leki są służące równocześnie, dlatego nie zaleca się stosowania preparatu Combivir równocześnie z zalcytabiną. Lamiwudyna nie jest metabolizowana z udziałem CYP3A i przez wzgląd na tym niewiele prawdopodobne są interakcje z lekami metabolizowanymi poprzez ten układ (na przykład inhibitorami proteazy).Interakcje dotyczące zydowudyny. Nieliczne dane wskazują, iż jednoczesne podanie zydowudyny i ryfampicyny minimalizuje AUC zydowudyny o 48% +/- 34% (kliniczne znaczenie tego faktu nie jest znane). Nieliczne dane wskazują, iż probenecyd wydłuża średni moment półtrwania i pole pod krzywą stężenia zydowudyny we krwi przez pomniejszenie glukuronidacji. Wydalanie nerkowe glukuronidów (i najprawdopodobniej samej zydowudyny) ulega zmniejszeniu w obecności probenecydu. Obserwowano umiarkowane (28%) powiększenie Cmax zydowudyny we krwi w trakcie skojarzonego podawania z lamiwudyną, z kolei całkowita ekspozycja (AUC) nie ulegała znaczącym zmianom. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny. U chorych otrzymujących równocześnie preparat Combivir i fenytoinę należy starannie monitorować stężenie fenytoiny we krwi. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podanie zydowudyny i atowakwonu powodowało pomniejszenie klirensu zydowudyny podawanej doustnie, co prowadziło do powiększenia o 35% +/- 23% AUC zydowudyny we krwi (znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane). Wykazano, iż jednoczesne podawanie kwasu walproinowego albo metadonu z zydowudyną skutkuje powiększenie jej AUC z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu (kliniczne znaczenie tych zmian nie jest znane). Inne leki (na przykład kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson, izoprinozyna) mogą zamieniać metabolizm zydowudyny w wyniku kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym albo bezpośredniego hamowania mikrosomalnego metabolizmu w wątrobie. Zydowudyna w uwarunkowaniach in vitro wykazuje działanie antagonistyczne zarówno w relacji do rybawiryny jak i stawudyny - należy unikać łącznego podawania tych leków z preparatem Combivir. Równoczesne wykorzystywanie innych leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym albo mielosupresyjnym (na przykład pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), szczególnie w leczeniu ostrych stanów chorobowych, może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny - w razie konieczności jednoczesnego podawania preparatu Combivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i wskaźniki hematologiczne, a w przypadku konieczności zmniejszyć dawki jednego albo kilku leków. Gdyż u niektórych pacjentów leczonych preparatem Combivir mogą nadal występować zakażenia oportunistyczne, niezbędne może być rozważenie jednoczesnego wykorzystania leczenia zapobiegającego zakażeniom. Do leków służących w zapobieganiu zakażeniom należą ko-trimoksazol, pentamidyna w aerozolu, pirymetamina i acyklowir. Ograniczone dane dostępne z badań klinicznych nie wskazują, aby leki te w ważny sposób zwiększały ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny.
Dawkowanie
Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane poprzez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV.Doustnie. Dorośli i młodzież ponad 12 lat: rekomendowana dawka preparatu wynosi 1 tabl. 2 razy na dobę. Tabletki można przyjmować na czczo albo w czasie posiłków.W sytuacjach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników preparatu albo pomniejszenia dawki jednego z nich, można wykorzystać oddzielne preparaty lamiwudyny albo zydowudyny. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny £ 50 ml/min), w razie konieczności zmiany dawkowania preparatu, rekomendowane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów. Z uwagi na sposobność zaistnienia potrzeby zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, zaleca się podawanie zydowudyny i lamiwudyny w formie oddzielnych preparatów. Zmiana dawkowania zydowudyny może być niezbędna w razie, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) albo liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0x109/l - rekomendowane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów.
Ciąża i karmienie piersią
Bezpieczeństwo stosowania lamiwudyny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Brak jest także danych na temat skojarzonego leczenia lamiwudyną i zydowudyną u ludzi i zwierząt. Wykazano znaczące pomniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po wykorzystaniu samej zydowudyny u kobiet ciężarnych i potem u noworodka. Brak jednak takich danych dla lamiwudyny. W badaniach na zwierzętach wykazano, iż zarówno lamiwudyna jak i zydowudyna przenikają poprzez barierę łożyska. Substancje czynne preparatu mogą hamować replikację DNA komórkowego; zastosowane w ciąży, a szczególnie w I trymestrze, stanowią potencjalne ryzyko dla płodu. Wykorzystanie preparatu u kobiet w ciąży należy rozważyć jedynie w sytuacjach, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka żeńskiego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy. Zaleca się, by matki leczone preparatem nie karmiły piersią; zaleca się, by matki zakażone wirusem HIV, bezwzględnie na okoliczności, nie karmiły piersią swoich niemowląt, by uniknąć przeniesienia zakażenia wirusem HIV.
Uwagi
W okresie stosowania analogów nukleozydów notowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Kwasica mleczanowa ma sporą śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby albo niewydolnością nerek. Występuje zazwyczaj po kilku albo kilkunastu miesiącach leczenia. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w razie wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej albo mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, albo szybkiego powiększenia aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność w trakcie podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby albo innym znanym faktorem ryzyka wystąpienia dolegliwości wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci równocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni alfa interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.Zaleca się, by podawać oddzielnie preparaty lamiwudyny i zydowudyny w sytuacjach, kiedy zachodzi konieczność dostosowywania dawek. Wykorzystywanie preparatu należy natychmiast przerwać, jeżeli symptomy kliniczne albo niepoprawne parametry laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w momencie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeżeli nie wykryto u nich HIV. W razie wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić precyzyjne badania w celu ustalenia tych zaburzeń. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny nie została określona u pacjentów z ważnymi współistniejącymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B albo C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje powiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeśli leczenie preparatem pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, gdyż odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby w trakcie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować wg przyjętych standardów. Jeśli są dowody nasilenia dolegliwości wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Ostrożnie stosować w upośledzeniu czynności nerek. Ostrożnie stosować u pacjentów w podeszłym wieku z racji na zmiany powiązane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek i zmiany parametrów hematologicznych. Preparat nie jest rekomendowany do stosowania u dzieci poniżej 12 lat.
Podobne leki
Trizivir
Zeffix
Epivir
Azovir
Retrovir